Salamat sa pagbisita sa nature.com. An bersyon kan browser na saimong ginagamit igwa nin limitadong suporta sa CSS. Para sa pinakamarahay na eksperyensya, irinerekomendar niamo na gamiton mo an pinakabagong bersyon kan browser (o i-off an compatibility mode sa Internet Explorer). Dugang pa, tanganing maseguro an padagos na suporta, an site na ini dai maglalaog nin mga estilo o JavaScript.
An synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 pig-synthesize asin ginamit sa pag-synthesize nin manlaen-laen na aktibong marhay na heterocyclic compounds sa paagi kan reaksyon kaini sa manlaen-laen na nitrogen nucleophiles. An estruktura kan lambang pinag-synthesize na heterocyclic compound lubos na pig-karakterisa gamit an spectroscopic asin elemental analysis. Sampolo sa treseng nobelang heterocyclic compound an nagpahiling nin nakakapakusog na pagkaepektibo laban sa multidrug-resistant bacteria (MRSA). Sa mga ini, an mga compound 6, 7, 10, 13b, asin 14 nagpahiling kan pinakahalangkaw na aktibidad na antibakteryal na may mga sona nin pagpugol na harani sa 4 cm. Alagad, an mga pag-aadal sa molecular docking nagbuyagyag na an mga compound igwa nin manlaen-laen na mga apinidad sa pagbugkos sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a), sarong pangenot na target para sa resistensya sa MRSA. An ibang mga compound arog kan 7, 10 asin 14 nagpahiling nin mas halangkaw na binding affinity asin interaction stability sa aktibong lugar kan PBP2a kumpara sa co-crystallized quinazolinone ligand. Sa kabaliktaran, an mga compound 6 asin 13b igwa nin mas hababang mga marka sa pag-dock alagad nagpapahiling pa man giraray nin signipikanteng aktibidad na antibacterial, na an compound 6 igwa kan pinakahababang MIC (9.7 μg/100 μL) asin MBC (78.125 μg/100 μL) na mga halaga. An pag-analisar kan pag-dock naghayag nin mga pangenot na interaksiyon kabali an hydrogen bonding asin π-stacking, partikularmente sa mga residue arog kan Lys 273, Lys 316 asin Arg 298, na namidbid na nakikipag-interak sa co-crystallized ligand sa kristal na estruktura kan PBP2a. An mga residue na ini mahalagang marhay para sa aktibidad kan enzymatic kan PBP2a. An mga resultang ini nagsusuherir na an mga pinag-synthesize na mga compound pwedeng magserbing mga promising na anti-MRSA na bulong, na nagtatampok kan importansya kan pagkombinar kan molecular docking sa mga bioassay tanganing mamidbid an mga epektibong kandidato sa pagbolong.
Sa enot na pirang taon kan siglong ini, an mga paghihingoa sa pagsiyasat mayormenteng nakasentro sa paggibo nin mga bagong, simpleng mga prosedimiento asin mga paagi para sa paggibo nin nagkapirang makabagong sistemang heterocyclic na may aktibidad na antimikrobyo gamit an madaling makukuang mga materyales sa pagpoon.
An mga acrylonitrile moieties pigkokonsiderar na importanteng mga materyales sa pagpoon para sa paggibo nin kadakol na pambihirang mga sistemang heterocyclic huli ta sinda mga reaktibong marhay na mga compound. Dugang pa, an mga 2-cyanoacryloyl chloride derivatives lakop nang ginagamit sa mga nakaaging taon para sa paggibo asin paggibo nin mga produkto na mahalagang marhay sa larangan nin mga aplikasyon sa parmakolohiya, arog kan mga intermediate nin droga1,2,3, mga prekursor kan anti-HIV, antiviral, anticancer, antibacterial, antidepressant asin antioxidant mga ahente4,5,6,7,8,9,10. Dai pa sana nahahaloy, an biyolohikong pagkaepektibo kan anthracene asin an mga derivatives kaini, kaiba an saindang antibiotiko, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 asin insecticidal properties16,17, nakakua nin dakulang atensyon18,19,20,21. An mga antimicrobial compound na igwa nin acrylonitrile asin anthracene moieties ipinapahiling sa mga Pigura 1 asin 2.
Susog sa World Health Organization (WHO) (2021), an antimicrobial resistance (AMR) sarong pankinaban na banta sa salud asin pag-uswag22,23,24,25. An mga pasyente dai nabubulong, na nagreresulta sa mas halawig na pag-istar sa ospital asin sa pangangaipo para sa mas mahal na mga bulong, siring man sa mas halangkaw na mortalidad asin diperensya. An kakulangan nin epektibong mga antimikrobyo parateng nagbubunga nin pagkabigo sa pagbolong para sa manlaen-laen na impeksyon, orog na sa panahon nin chemotherapy asin mayor na mga operasyon.
Susog sa report kan World Health Organization 2024, an methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) asin E. coli kabali sa listahan kan mga prayoridad na pathogen. An duwang bakterya parehong resistente sa kadakol na antibiotiko, kaya sinda nagrerepresentar nin mga impeksyon na dipisil na bolongon asin kontrolon, asin igwa nin apuradong pangangaipo na maggibo nin bago asin epektibong mga antimicrobial compound tanganing masolusyunan an problemang ini. An Anthracene asin an mga derivatives kaini mga midbid na antimicrobial na pwedeng maghiro sa parehong Gram-positibo asin Gram-negatibong bakterya. An katuyuhan kan pag-aadal na ini iyo an maggibo nin sarong bagong derivative na makakalaban sa mga pathogen na ini na peligroso sa salud.
An World Health Organization (WHO) nagbabareta na kadakol na mga pathogen na bakterya an resistente sa manlaen-laen na antibiotiko, kabali an methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), sarong komun na kawsa nin impeksyon sa komunidad asin mga lugar nin pag-ataman sa salud. An mga pasyente na may impeksyon sa MRSA ibinareta na igwa nin 64% na mas halangkaw na mortalidad kisa sa mga may impeksyon na madaling mabiktima nin droga. Dugang pa, an E. coli nagdudulot nin pankinaban na peligro huli ta an huring linya nin depensa laban sa carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (ie, E. coli) iyo an colistin, alagad an bakterya na colistin-resistant dai pa sana nahahaloy na naibareta sa nagkapirang nasyon. 22,23,24,25
Kaya, susog sa World Health Organization Global Action Plan on Antimicrobial Resistance26, igwa nin apuradong pangangaipo para sa pagdiskubre asin paggibo nin mga bagong antimicrobial. An dakulang potensyal kan anthracene asin acrylonitrile bilang mga ahente na antibacterial27, antifungal28, anticancer29 asin antioxidant30 itinampok sa kadakol na ipinublikar na mga papel. Sa bagay na ini, masasabi na an mga derivatives na ini marahay na mga kandidato para sa paggamit laban sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
An mga nakaaging pagrepaso sa literatura nagmotibar sa samo na mag-synthesize nin mga bagong derivatives sa mga klaseng ini. Kaya, an presenteng pag-aadal nagtutumong na makagibo nin mga bagong heterocyclic na sistema na igwa nin anthracene asin acrylonitrile moieties, ebalwaron an saindang antimicrobial asin antibacterial efficacy, asin imbestigaran an saindang potensyal na mga interaksiyon sa pagbugkos sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a) sa paagi nin molecular docking. Sa pagtogdok sa mga nakaaging pag-aadal, an presenteng pag-aadal nagpadagos kan paggibo, biyolohikong ebalwasyon, asin pag-analisar sa pagkwenta kan mga sistemang heterocyclic tanganing mamidbid an mga promising antimethicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) na mga ahente na may makusog na PBP2a inhibitory aktibidad31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
An samong presenteng pagsiyasat nakasentro sa paggibo asin antimicrobial na ebalwasyon kan mga bagong heterocyclic compound na igwa nin anthracene asin acrylonitrile moieties. 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 an pigpreparar asin ginamit bilang sarong bloke nin pagtogdok para sa pagtogdok nin mga bagong sistemang heterocyclic.
An estruktura kan compound 4 nadeterminaran gamit an datos na spektral. An 1H-NMR spectrum nagpahiling kan presensya kan CH= sa 9.26 ppm, an IR spectrum nagpahiling kan presensya kan sarong grupong carbonyl sa 1737 cm−1 asin sarong grupong cyano sa 2224 cm−1, asin an 13CNMR spectrum nagkumpirma man kan propuestong estruktura (hilingon an seksyon kan Eksperimento).
An paggibo kan 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 nahaman sa paagi nin hydrolysis kan mga aromatikong grupo 250, 41, 42, 53 na may ethanolic sodium hydroxide solution (10%) tanganing magtao nin mga asido 354, 45, 56, dangan tinawan nin thionylyl karigos tanganing magtao nin acryloyl chloride derivative 4 sa halangkaw na ani (88.5%), siring sa ipinapahiling sa Figure 3.
Tanganing makagibo nin mga bagong heterocyclic compound na may piglalaoman na antibacterial efficacy, an reaksyon kan acyl chloride 4 sa manlaen-laen na dinucleophiles ginibo.
An acid chloride 4 tinawan nin hydrazine hydrate sa 0° sa laog nin sarong oras. Sa kamondoan, an pyrazolone 5 dai nakua. An produkto sarong acrylamide derivative na an estruktura kinumpirmar kan datos na espektral. An IR spectrum kaini nagpahiling nin mga absorption band kan C=O sa 1720 cm−1, C≡N sa 2228 cm−1 asin NH sa 3424 cm−1. An 1H-NMR spectrum nagpahiling nin exchange singlet signal kan mga olefin proton asin NH proton sa 9.3 ppm (hilingon an Eksperimental na Seksyon).
Duwang mole kan acid chloride 4 an pig-react sa sarong mole kan phenylhydrazine tanganing makakua nin N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 na may marhay na ani (77%) (Figure 5). An estruktura kan 7 kinumpirmar kan datos kan infrared spectroscopy, na nagpahiling nin pagsupsop kan duwang grupong C=O sa 1691 asin 1671 cm−1, pagsupsop kan grupong CN sa 2222 cm−1 asin pagsupsop kan grupong NH sa 3245 cm−1, asin an 1H-NMR spectrum kaini nagpahiling nin grupong CHCH sa 15 asin 185 ppm. NH proton sa 10.88 ppm (hilingon an seksyon na Eksperimento).
Sa pag-aadal na ini, an reaksyon kan acyl chloride 4 sa 1,3-dinucleophiles pinag-adalan. An pagbolong kan acyl chloride 4 na may 2-aminopyridine sa 1,4-dioxane na may TEA bilang base sa temperatura kan kwarto nagtao nin acrylamide derivative 8 (Figure 5), na an estruktura kaini nabisto gamit an spectral data. An mga spektrum kan IR nagpahiling nin mga banda nin pagsipsip kan cyano na nag-uunat sa 2222 cm−1, NH sa 3148 cm−1, asin carbonyl sa 1665 cm−1; An 1H NMR spectra nagkumpirma kan presensya kan mga proton nin olefin sa 9.14 ppm (hilingon an Eksperimental na Seksyon).
An compound 4 nagreak sa thiourea tanganing magtao nin pyrimidinethione 9; an compound 4 nagreak sa thiosemicarbazide tanganing magtao nin thiopyrazole derivative 10 (Figure 5). An mga estruktura kan mga compound 9 asin 10 kinumpirmar sa paagi nin spectral asin elemental analysis (hilingon an seksyon na Eksperimento).
An Tetrazine-3-thiol 11 pigpreparar sa paagi kan reaksyon kan compound 4 sa thiocarbazide bilang sarong 1,4-dinucleophile (Figure 5), asin an estruktura kaini kinumpirmar sa paagi nin spectroscopy asin elemental analysis. Sa infrared spectrum, an C=N bond naglataw sa 1619 cm−1. Kasabay kaini, an 1H-NMR spectrum kaini nagdanay na multiplate signals kan mga aromatic protons sa 7.78–8.66 ppm asin SH protons sa 3.31 ppm (hilingon an Experimental Section).
An acryloyl chloride 4 nagreak sa 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, anthranilic acid, 1,2-diaminoethane, asin ethanolamine bilang 1,4-dinucleophiles tanganing makabilog nin mga bagong sistemang heterocyclic (13–16).
An mga estruktura kan mga bagong pig-synthesize na mga compound na ini kinumpirmar sa paagi nin spectral asin elemental analysis (hilingon an seksyon na Eksperimental). 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 nakua sa paagi nin reaksyon sa 2-aminophenol bilang sarong dinucleophile (Figure 6), asin an estruktura kaini nakumpirma sa paagi nin spectral asin elemental analysis. An infrared spectrum kan compound 17 nagpahiling na an C=O asin C≡N na mga signal naglataw sa 1681 asin 2226 cm−1, sunod-sunod. Mientrastanto, an 1H-NMR spectrum kaini nagdanay kan singlet signal kan olefin proton sa 9.19 ppm, asin an OH proton nagtunga sa 9.82 ppm (hilingon an Eksperimental na seksyon).
An reaksyon kan acid chloride 4 sa sarong nucleophile (halimbawa, ethylamine, 4-toluidine, asin 4-methoxyaniline) sa dioxane bilang sarong solvent asin TEA bilang sarong katalista sa temperatura kan kwarto nagtao nin berdeng kristal na acrylamide derivatives 18, 19a, asin 19b. An mga datos kan elemento asin spektral kan mga compound 18, 19a, asin 19b nagkumpirma kan mga estruktura kan mga derivatives na ini (hilingon an Eksperimental na Seksyon) (Figure 7).
Pagkatapos na i-screen an antimicrobial na aktibidad kan manlaen-laen na sintetikong mga compound, manlaen-laen na resulta an nakua siring sa ipinapahiling sa Table 1 asin Figure 8 (hilingon an figure file). An gabos na pigprobaran na mga compound nagpahiling nin manlaen-laen na grado nin pagpugol laban sa Gram-positibong bakterya na MRSA, mantang an Gram-negatibong bakterya na Escherichia coli nagpahiling nin kumpletong resistensya sa gabos na mga compound. An mga pigtesting na mga compound pwedeng bangaon sa tolong kategorya base sa diametro kan inhibition zone laban sa MRSA. An enot na kategorya iyo an pinakaaktibo asin igwa nin limang compound (6, 7, 10, 13b asin 14). An diametro kan sona nin pagpugol kan mga compound na ini harani sa 4 cm; an pinakaaktibong mga compound sa kategoryang ini iyo an mga compound 6 asin 13b. An ikaduwang kategorya medyo aktibo asin igwa nin limang compound (11, 13a, 15, 18 asin 19a). An sona nin pagpugol kan mga compound na ini nagpoon sa 3.3 sagkod 3.65 cm, na an compound 11 nagpapahiling kan pinakadakulang sona nin pagpugol na 3.65 ± 0.1 cm. Sa ibong na lado, an huring grupo igwa nin tolong compound (8, 17 asin 19b) na may pinakahababang aktibidad na antimicrobial (mas hababa sa 3 cm). An Pigura 9 nagpapahiling kan distribusyon kan manlaen-laen na sona nin pagpugol.
An dugang pang pagsiyasat kan antimicrobial na aktibidad kan mga pigprobaran na mga compound may labot sa pagdeterminar kan MIC asin MBC para sa lambang compound. An mga resulta nagkakaiba-iba nin dikit (siring sa ipinapahiling sa Tables 2, 3 asin Figure 10 (hilingon an figure file)), na an mga compound 7, 11, 13a asin 15 garo baga pigklasipikar giraray bilang pinakamarahay na mga compound. Igwa sinda nin parehong pinakahababang MIC asin MBC na mga halaga (39.06 μg/100 μL). Dawa ngani an mga compound 7 asin 8 igwa nin mas hababang halaga nin MIC (9.7 μg/100 μL), an saindang mga halaga nin MBC mas halangkaw (78.125 μg/100 μL). Kaya, sinda pigkonsiderar na mas maluya kisa sa mga nasambit nang mga compound. Alagad, an anom na mga compound na ini iyo an pinakaepektibo sa mga pigtestingan, nin huli ta an saindang mga halaga nin MBC mas hababa sa 100 μg/100 μL.
An mga compound (10, 14, 18 asin 19b) bakong gayong aktibo kumpara sa ibang mga pigprobaran na mga compound nin huli ta an saindang mga halaga nin MBC nagpoon sa 156 sagkod 312 μg/100 μL. Sa ibong na lado, an mga compound (8, 17 asin 19a) iyo an pinakabakong promising huli ta igwa sinda kan pinakahalangkaw na mga halaga nin MBC (625, 625 asin 1250 μg/100 μL, sunod-sunod).
Sa katapustapusi, susog sa mga lebel nin pagtolerar na ipinapahiling sa Table 3, an mga pigprobaran na mga compound pwedeng bangaon sa duwang kategorya base sa saindang paagi nin aksyon: mga compound na may epektong bactericidal (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) asin mga compound na may epektong antibacterial (6, 13b, 1914a, 14a). Sa mga ini, an mga compound 7, 11, 13a asin 15 an mas gusto, na nagpapahiling nin aktibidad sa paggadan sa hababang marhay na konsentrasyon (39.06 μg/100 μL).
Sampulong sa labing tolong mga compound na pigtesting an nagpahiling nin potensyal laban sa antibiotic-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Kaya, an dugang pang pag-screen na may mas dakol na mga pathogen na resistensya sa antibiotiko (lalo na an mga lokal na isolate na nagtatakop sa mga pathogenic Gram-positibo asin Gram-negatibong bakterya) asin mga pathogenic yeasts irinerekomendar, siring man an cytotoxic testing kan lambang compound tanganing ma-assess an kaligtasan kaini.
An mga pag-aadal sa pag-dock kan molekula ginibo tanganing ebalwaron an potensyal kan mga pinag-synthesize na mga compound bilang mga inhibitor kan penicillin-binding protein 2a (PBP2a) sa methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). An PBP2a sarong pangenot na enzyme na imbuelto sa biosynthesis kan lanob kan selula kan bakterya, asin an pagpugol kan enzyme na ini nakakaulang sa pagporma kan lanob kan selula, na sa kahurihurihi nagbubunga nin pagkagadan kan bakterya asin pagkagadan kan selula1. An mga resulta kan pag-dock nakalista sa Table 4 asin ilinaladawan nin mas detalyado sa supplementary data file, asin an mga resulta nagpapahiling na an nagkapirang mga compound nagpahiling nin makusog na binding affinity para sa PBP2a, partikularmente an mga pangenot na aktibong residue sa lugar arog kan Lys 273, Lys 316, asin Arg 298. An mga interaksiyon, kaiba an hydrogen bonding asin π-stacking, kapareho nanggad kan mga co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), na nagpapahiling kan potensyal kan mga compound na ini bilang mga potensyal na inhibitor.
An datos kan pag-dock kan molekula, kaiba an iba pang mga parametro sa pagkwenta, makusog na nagsuherir na an PBP2a inhibition iyo an pangenot na mekanismo na responsable sa naobserbaran na antibacterial na aktibidad kan mga compound na ini. An mga marka sa pag-dock asin mga halaga kan root mean square deviation (RMSD) orog pang naghayag kan binding affinity asin estabilidad, na nagsusuporta sa hipotesis na ini. Siring sa ipinapahiling sa Table 4, mantang an nagkapirang mga compound nagpahiling nin marhay na binding affinity, an nagkapirang compound (halimbawa, 7, 9, 10, asin 14) igwa nin mas halangkaw na mga marka sa pag-dock kisa sa co-crystallized ligand, na nagpapahiling na sinda pwedeng igwa nin mas makusog na interaksiyon sa mga aktibong site residues kan PBP2a. Alagad, an pinaka-bioaktibong mga compound 6 asin 13b nagpahiling nin medyo mas hababang mga marka sa pag-dock (-5.98 asin -5.63, sunod-sunod) kumpara sa ibang mga ligand. Ini nagsusuherir na dawa ngani an mga marka sa pag-dock pwedeng gamiton sa pagprediktar kan pagkakaagid sa pagbugkos, an ibang mga bagay (halimbawa, an estabilidad kan ligand asin mga interaksiyon sa molekula sa biyolohikal na kapalibutan) igwa man nin pangenot na papel sa pagdeterminar kan aktibidad na antibakteryal. Sa partikular, an mga halaga kan RMSD kan gabos na pinag-synthesize na mga compound mas hababa sa 2 Å, na nagkukumpirma na an saindang mga docking pose estruktural na magkakasundo sa binding conformation kan co-crystallized ligand, na orog pang nagsusuporta sa saindang potensyal bilang mga potensyal na PBP2a inhibitors.
Dawa ngani an mga marka sa pag-dock asin mga halaga kan RMS nagtatao nin mahalagang mga prediksyon, an korelasyon sa pag-ultanan kan mga resultang ini sa pag-dock asin aktibidad na antimikrobyo bakong pirmeng malinaw sa enot na paghiling. Dawa ngani an PBP2a inhibition makusog na suportado bilang sarong pangenot na bagay na nakakaimpluwensya sa aktibidad na antimicrobial, nagkapirang pagkakaiba an nagsusuherir na an ibang mga biolohikong propyedad igwa man nin importanteng papel. An mga compound 6 asin 13b nagpahiling kan pinakahalangkaw na aktibidad na antimicrobial, na parehong may diametro kan inhibition zone na 4 cm asin an pinakahababang MIC (9.7 μg/100 μL) asin MBC (78.125 μg/100 μL) na mga halaga, sa ibong kan saindang mas hababang mga marka sa pag-dock kumpara sa mga compound 7, 9, 13b asin 14 dawa ngani nagsusuherir na ini. An PBP2a inhibition nagkokontribwir sa antimicrobial na aktibidad, an mga bagay arog kan solubility, bioavailability asin interaksiyon na dinamika sa kapalibutan kan bakterya nakakaimpluwensya man sa kabilogan na aktibidad. An Pigura 11 nagpapahiling kan saindang mga pose sa pagduong, na nagpapahiling na an duwang mga compound, dawa may medyo hababang mga marka sa pagbugkos, nakakapag-interak pa man giraray sa mga pangenot na residue kan PBP2a, na posibleng nagpapasarig kan inhibition complex. Ini nagpapahiling na mantang an molecular docking nagtatao nin importanteng mga pananaw sa PBP2a inhibition, an ibang mga biolohikong bagay dapat na konsideraron tanganing lubos na masabutan an mga epektong antimicrobial sa totoong kinaban kan mga compound na ini.
Gamit an kristal na estruktura kan PBP2a (PDB ID: 4CJN), an 2D asin 3D na mga mapa nin interaksiyon kan pinakaaktibong mga compound 6 asin 13b na naka-dock sa penicillin-binding protein 2a (PBP2a) kan methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) an ginibo. An mga mapa na ini pigkukumpara an mga pattern nin interaksiyon kan mga compound na ini sa re-docked co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), na pigtatampok an mga pangenot na interaksiyon arog kan hydrogen bonding, π-stacking, asin ionic interactions.
Sarong kaparehong pattern an naobserbaran para sa compound 7, na nagpahiling nin medyo halangkaw na docking score (-6.32) asin kaparehong diametro kan inhibition zone (3.9 cm) sa compound 10. Alagad, an MIC (39.08 μg/100 μL) asin MBC (39.06 μg/100 μL) kaini mas halangkaw na konsentrasyon, na nagpapahiling na ini nangangaipo nin mas halangkaw na konsentrasyon tanganing magpahiling nin mas halangkaw na konsentrasyon epekto sa antibakterya. Ini nagsusuherir na dawa ngani an compound 7 nagpahiling nin makusog na pagkakaagid sa pagbugkos sa mga pag-aadal sa pag-dock, an mga bagay arog kan bioavailability, cellular uptake, o iba pang mga physicochemical properties pwedeng maglimitar kan biological efficacy kaini. Dawa ngani an compound 7 nagpahiling nin mga propyedad na bactericidal, ini bakong gayong epektibo sa pagpugol kan pagtalubo kan bakterya kumpara sa mga compound 6 asin 13b.
An compound 10 nagpahiling nin mas dramatikong pagkakaiba na may pinakahalangkaw na docking score (-6.40), na nagpapahiling nin makusog na binding affinity sa PBP2a. Alagad, an saiyang sona nin diametro nin pagpugol (3.9 cm) kapareho kan compound 7, asin an MBC kaini (312 μg/100 μL) mas halangkaw nanggad kisa sa mga compound 6, 7, asin 13b, na nagpapahiling nin mas maluyang aktibidad sa paggadan nin bakterya. Ini nagsusuherir na sa ibong kan marhay na mga prediksyon sa pagduong, an compound 10 bakong gayong epektibo sa paggadan kan MRSA huli sa iba pang mga limitasyon na bagay arog kan solubility, estabilidad, o maluyang permeability kan bacterial membrane. An mga resultang ini nagsusuporta sa pakasabot na mantang an PBP2a inhibition igwa nin pangenot na papel sa antibacterial na aktibidad, dai kaini lubos na ipinapaliwanag an mga pagkakaiba sa biyolohikong aktibidad na naobserbaran sa mga pigprobaran na mga compound. An mga pagkakaiba na ini nagsusuherir na kaipuhan an dugang pang mga eksperimentong pag-analisar asin hararom na mga ebalwasyon sa biyolohiya tanganing lubos na maipaliwanag an mga mekanismong antibakteryal na imbuelto.
An mga resulta kan molecular docking sa Table 4 asin an Supplementary Data File nagpapahiling kan komplikadong relasyon sa pag-ultanan kan mga marka kan docking asin aktibidad na antimicrobial. Dawa ngani an mga compound 6 asin 13b igwa nin mas hababang mga marka sa pag-dock kisa sa mga compound 7, 9, 10, asin 14, sinda nagpapahiling kan pinakahalangkaw na aktibidad na antimicrobial. An saindang mga mapa nin interaksiyon (na ipinapahiling sa Pigura 11) nagpapahiling na sa ibong kan saindang mas hababang mga marka nin pagbugkos, sinda nagpoporma pa man giraray nin mga mahalagang hydrogen bond asin π-stacking na mga interaksiyon sa mga pangenot na residue kan PBP2a na pwedeng magpasarig kan enzyme-inhibitor complex sa sarong biologically kapaki-pakinabang na paagi. Sa ibong kan medyo hababang mga marka sa pag-dock na 6 asin 13b, an saindang pinauswag na aktibidad na antimicrobial nagsusuherir na an ibang mga propyedad arog kan solubility, stability, asin cellular uptake dapat na konsideraron kasabay kan datos kan docking kun pig-aases an potensyal kan inhibitor. Ini nagpapahiling kan importansya kan pagkombinar kan mga pag-aadal sa pag-dock sa eksperimentong pag-analisar kan antimicrobial tanganing eksaktong ma-assess an potensyal sa pagbolong kan mga bagong compound.
An mga resultang ini nagpapahiling na mantang an molecular docking sarong mapuersang kasangkapan para sa pagprediktar kan binding affinity asin pagmidbid kan mga potensyal na mekanismo nin pagpugol, dai ini dapat na asahan sana tanganing madeterminaran an antimicrobial efficacy. An datos molekular nagsusuherir na an pagpugol kan PBP2a sarong pangenot na bagay na nakakaimpluwensya sa aktibidad na antimikrobyo, alagad an mga pagbabago sa aktibidad biyolohikal nagsusuherir na an ibang mga propyedad na pisikokemikal asin parmasokinetiko dapat na ma-optimize tanganing mapakarhay an pagkaepektibo sa pagbolong. An mga pag-aadal sa maabot na panahon dapat na magtutok sa pag-optimize kan kemikal na estruktura kan mga compound 7 asin 10 tanganing mapakarhay an bioavailability asin cellular uptake, na sinisiguro na an mga makusog na interaksiyon sa pag-dock naitradusir sa aktuwal na aktibidad na antimicrobial. An mga dugang pang pag-aadal, kaiba an mga dagdag na bioassay asin pag-analisar kan relasyon kan estruktura-aktibidad (SAR), magigin kritikal tanganing mapauswag an satong pakasabot kun pano an mga compound na ini nagpupunsionar bilang mga inhibitor kan PBP2a asin tanganing makagibo nin mas epektibong mga ahente na antimicrobial.
An mga compound na pig-synthesize gikan sa 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 nagpahiling nin manlaen-laen na grado nin antimicrobial na aktibidad, na may nagkapirang compound na nagpapahiling nin signipikanteng pagpugol kan methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). An pag-analisar kan relasyon kan estruktura-aktibidad (SAR) naghayag nin mga pangenot na tampok na estruktural na nakatago sa antimicrobial na pagkaepektibo kan mga compound na ini.
An presensya kan parehong grupo nin acrylonitrile asin anthracene napatunayan na kritikal para sa pagpapauswag kan aktibidad na antimicrobial. An halangkaw na reaktibong grupo nin nitrile sa acrylonitrile kaipuhan tanganing mapadali an mga interaksiyon sa mga protina kan bakterya, sa siring nakakakontribwir sa mga antimicrobial na propyedad kan compound. An mga compound na igwa nin parehong acrylonitrile asin anthracene padagos na nagpapahiling nin mas makusog na mga epekto sa antimicrobial. An aromaticity kan grupo nin anthracene orog pang nagpakusog kan mga compound na ini, na posibleng nagpapauswag kan saindang biyolohikong aktibidad.
An pag'introdusir kan mga heterocyclic rings nagpauswag na gayo kan antibacterial efficacy kan nagkapirang derivatives. Sa partikular, an benzothiazole derivative 13b asin acrylhydrazide derivative 6 nagpahiling kan pinakahalangkaw na antibacterial na aktibidad na may inhibition zone na mga 4 cm. An mga heterocyclic derivatives na ini nagpahiling nin mas makahulogan na mga epekto sa biyolohiya, na nagpapahiling na an heterocyclic na estruktura igwa nin pangenot na papel sa mga epektong antibacterial. Siring man, an pyrimidinethione sa compound 9, thiopyrazole sa compound 10, asin tetrazine ring sa compound 11 nagkontribwir sa mga antibacterial na propyedad kan mga compound, na orog pang nagpapahiling kan importansya kan heterocyclic na modipikasyon.
Sa mga pinag-synthesize na mga compound, an 6 asin 13b nagin pambihira huli sa saindang marahayon na mga aktibidad na antibacterial. An minimum na konsentrasyon nin inhibitory (MIC) kan compound 6 iyo an 9.7 μg/100 μL, asin an minimum na konsentrasyon nin bactericidal (MBC) iyo an 78.125 μg/100 μL, na nagpapahiling kan saiyang marahayon na kakayahan na haleon an methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Siring man, an compound 13b igwa nin inhibition zone na 4 cm asin hababang mga halaga nin MIC asin MBC, na nagkukumpirma kan saiyang mapuersang antibacterial na aktibidad. An mga resultang ini nagpapahiling kan mga pangenot na papel kan acrylohydrazide asin benzothiazole functional groups sa pagdeterminar kan bioefficacy kan mga compound na ini.
Sa kabaliktaran, an mga compound 7, 10, asin 14 nagpahiling nin katamtaman na aktibidad na antibacterial na may mga sona nin pagpugol na minapoon sa 3.65 sagkod 3.9 cm. An mga compound na ini nangangaipo nin mas halangkaw na konsentrasyon tanganing lubos na magadan an bakterya, siring sa ipinapahiling kan saindang medyo halangkaw na mga halaga nin MIC asin MBC. Dawa ngani an mga compound na ini bakong gayong aktibo kisa sa mga compound 6 asin 13b, nagpahiling pa man giraray sinda nin mahalagang potensyal na antibacterial, na nagsusuherir na an paglaog kan mga acrylonitrile asin anthracene moieties sa heterocyclic ring nagkokontribwir sa saindang antibacterial na epekto.
An mga compound igwa nin manlaen-laen na paagi nin paghiro, an iba nagpapahiling nin mga propyedad na bactericidal asin an iba nagpapahiling nin mga epektong bacteriostatic. An mga compound 7, 11, 13a, asin 15 mga bactericidal asin nangangaipo nin mas hababang konsentrasyon tanganing lubos na magadan an bakterya. Sa kabaliktaran, an mga compound 6, 13b, asin 14 bacteriostatic asin pwedeng makapugol sa pagtalubo kan bakterya sa mas hababang konsentrasyon, alagad nangangaipo nin mas halangkaw na konsentrasyon tanganing lubos na magadan an bakterya.
Sa kabilogan, an pag-analisar kan relasyon kan estruktura-aktibidad nagpapahiling kan importansya kan pag-introdusir kan mga parte kan acrylonitrile asin anthracene asin mga estrukturang heterocyclic tanganing makamit an mahalagang aktibidad na antibacterial. An mga resultang ini nagsusuherir na an pag-optimize kan mga estruktural na sangkap na ini asin an pag-eksplorar kan dugang pang mga modipikasyon tanganing mapakarhay an solubility asin membrane permeability pwedeng magdara sa paggibo nin mas epektibong mga bulong na anti-MRSA.
An gabos na reagent asin solvents piglinig asin pinamara gamit an mga standard na prosedimiento (El Gomhouria, Ehipto). An mga punto nin pagtunaw nadeterminaran gamit an sarong GallenKamp electronic melting point apparatus asin ibinareta na mayong pagkorehir. An mga infrared (IR) spectra (cm⁻1) naitala sa Department of Chemistry, Faculty of Science, Ain Shams University gamit an mga pellets nin potassium bromide (KBr) sa sarong Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR spectrometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
An 1H NMR spectra nakua sa 300 MHz gamit an GEMINI NMR spectrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) asin sarong BRUKER 300 MHz NMR spectrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). An Tetramethylsilane (TMS) ginamit bilang sarong panlaog na pamantayan na may deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆). An mga pagsukol kan NMR ginibo sa Faculty of Science, Cairo University, Giza, Egypt. An pag-analisar kan mga elemento (CHN) ginibo gamit an Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer asin an mga resultang nakua magkakasundo sa mga kinakalkulong halaga.
An pinaghalo na asido 3 (5 mmol) asin thionyl chloride (5 ml) pinainit sa sarong kariguan nin tubig sa 65 °C sa laog nin 4 h. An sobrang thionyl chloride hinale sa paagi nin distillation sa irarom nin nabawasan na presyon. An nagresultang pulang solido tinipon asin ginamit na mayong dugang pang paglinig. Punto nin pagtunaw: 200-202 °C, ani: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analista. Kinakalkulo para sa C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Nakua: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Sa 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) an tinunaw sa anhydrous dioxane (20 ml) asin an hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) idinagdag nin turo-turo asin pig-ipit sa laog nin 1 h. An na-precipitate na solido tinipon sa paagi nin pagsala asin pig-recrystallize gikan sa ethanol tanganing magkaigwa nin compound 6.
An mga berdeng kristal, an punto nin pagtunaw 190-192°C, nagbubunga nin 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, exchangeable), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Kinakalkulo na halaga para sa C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Nakua: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Tunawon an 4 (2 mmol, 0.7 g) sa 20 ml nin anhydrous dioxane solution (na igwa nin pirang turo nin triethylamine), idagdag an phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) asin pukawon sa temperatura kan kwarto sa laog nin 1 asin 2 h, sunod-sunod. Ibubo an pinaghalo na reaksyon sa yelo o tubig asin asiduhon gamit an lasaw na asidong hidrokloriko. Salaon an pinagsuhay na solido asin i-recrystallize gikan sa ethanol tanganing makakua nin 7 asin i-recrystallize gikan sa benzene tanganing makakua nin 8.
Berdeng kristal, punto nin pagtunaw 160-162°C, nagbubunga nin 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, pwedeng ibalyo), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteromatic); Kinakalkulo na halaga para sa C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Nakua: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) tinunaw sa 20 ml nin anhydrous dioxane solution (na igwa nin pirang turo nin triethylamine), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) an idinagdag asin an pinaghalo pighalo sa temperatura kan kwarto sa laog nin 2 h. An pinaghalo na reaksyon ibinubo sa tubig na may yelo asin pig-asido gamit an lasaw na asidong hidrokloriko. An nabuo na precipitate sinala asin pig-recrystallize gikan sa benzene, na nagtatao nin berdeng kristal na 8 na may punto nin pagtunaw na 146-148 °C asin sarong ani na 82.5%; infrared spectrum (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, pwedeng ibalyo), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Kinakalkulo para sa C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Nakua: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
An compound 4 (2 mmol, 0.7 g) tinunaw sa 20 ml nin dry dioxane (na igwa nin pirang turo nin triethylamine asin 2 mmol nin thiourea/semicarbazide) asin pinainit sa irarom nin reflux sa laog nin 2 h. An solvent naalisngaw sa vacuo. An natatada pigkristal giraray gikan sa dioxane tanganing magkaigwa nin pinaghalo.